研究人员用癌细胞和黑色素瘤患者的免疫细胞配对新技术对它们进行了测试，并确定了以前未知的耐药机制、免疫抑制检查点，这是一类强大而广泛的免疫治疗药物。
这一发现发表在3月1日的《自然遗传学》杂志上。
三分之二的黑色素瘤患者的免疫治疗失败或停止，免疫检查点抑制剂是设计用来释放“刹车”的药物，阻止免疫系统发挥最大功能和攻击癌细胞。
领导这项研究的本杰明·伊扎尔（Benjamin izar）说：“通过名为免疫检查点抑制剂的药物，即使转移性黑色素瘤扩散到全身，我们也接近治愈三分之一的患者。哥伦比亚大学vargelos医师和外科医生学院医学博士和助理教授。
“所以问题是，其他三分之二的病人怎么了？”伊扎尔说内在或适应性抵抗的机制是什么？”
在之前发表在2018年《细胞》杂志上的一项研究中，伊扎尔和他的团队在转移性黑色素瘤细胞中发现了250个基因，使它们能够逃避免疫治疗。这项新的研究旨在提供系统的方法来解释这些基因是如何对免疫治疗产生功能性抵抗的。
CRISPR工具的首次测试
这项研究是对新工具的首次测试，该工具结合了两种先进技术——CRISPR基因编辑和单细胞RNA和蛋白质测序，因此研究人员可以确定癌细胞如何逃逸整个免疫系统。
研究人员使用CRISPR使这250个基因失活（一个接一个，但组合在一起），产生了250批黑色素瘤细胞的混合物，每批细胞都有不同的突变。整个异质群体的“编辑”癌细胞，然后暴露于T细胞，免疫细胞释放的病人的检查点抑制剂。
分离出抗T细胞杀伤的细胞，并通过单细胞RNA和蛋白质质谱测定这些细胞中所有活动过程的快照，从而提供导致免疫逃逸的若干基因扰动的高分辨率分子图谱。
“我们的方法是独特的，因为我们在病人来源的模型中研究这些机制，而不是一次看一个基因来观察一个基因如何改变细胞表型，我们可以研究许多在病人抵抗中具有潜在作用的基因。一口气。这是该工具首次大规模使用。”伊扎尔说。
共分析了近25万个细胞。由izar和合著者、麻省理工学院生物学教授Aviv Regev博士开发的计算生物学工具被用来理解这个庞大的数据集。
识别新的和旧的耐药机制
该分析识别了新的和以前已知的免疫治疗耐药机制。”伊扎尔说：“基本上，我们已经恢复了过去10年中所描述的大多数已知机制——证明了我们的方法是有效的，并让我们相信新的发现是重要的。”。
“我们还发现了许多新的抗药性机制，”izar实验室的博士后研究员Johannes C.melms博士说，他是这项研究的主要作者（与麻省理工学院的Chris J.frangieh博士合著）。